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　　研制工作初期，于敏几乎是从一张白纸开始。他拼命学习，在当时中国遭受重重封锁的情况下，尽可能多地搜集国外相关信息，并依靠自己的勤奋进行艰难的理论探索。从到氢弹，按照突破原理试验的时间比较，美国人用了七年零三个月，英国是四年零三个月，法国八年零六个月，前苏联四年零三个月。其中一个重要原因，就在于计算的繁复。而我们的设备更无法与他们比。国内当时仅有一台每秒万次的电子管计算机，并且95％的时间分配给有关的计算，只剩下5％的时间留给于敏用来氢弹设计。不过，穷人有穷办法，于敏记忆力惊人，他领导下的工作组人员，人手一把计算尺，废寝忘食地计算。一篇又一篇的论文交到了钱三强的手里，一个又一个未知的领域被攻克。四年中，于敏、黄祖洽等人提出研究成果报告69篇，对氢弹的许多基本现象和规律有了深刻的认识。

　　1964年10月16日，我国第一颗爆炸成功，在世界上引起轰动。1965年1月，毛主席在听取国家计委关于远景规划设想的汇报时指出：“要有，氢弹要快。”周恩来总理代表党中央和国务院下达命令：把氢弹的理论研究放首位。这年，于敏调入二机部第九研究院。9月，38岁的于敏带领一支小分队赶往上海华东计算机研究所，抓紧设计了一批模型。但这种模型重量大、威力比低、聚变比低，不符合要求。于敏带领科技人员总结经验，随即设计又一批模型，发现了热核材料自持燃烧的关键，解决了氢弹原理方案的重要课题。

　　于敏高兴地说：“我们到底牵住了‘牛鼻子’！”他当即给北京的邓稼先打了一个耐人寻味的电话。为了保密，于敏使用的是只有他们才能听懂的隐语，暗指氢弹理论研究有了突破——“我们几个人去打了一次猎……打上了一只松鼠。”邓稼先听出是好消息：“你们美美地吃了一餐野味？”“不，现在还不能把它煮熟……要留做标本。……我们有新奇的发现，它身体结构特别，需要做进一步的解剖研究，可是……我们人手不够。”“好，我立即赶到你那里去。”年底，于敏开始从事核武器理论研究，在氢弹原理研究中提出了从原理到构形基本完整的设想，解决了热核武器大量关键性的理论问题，并在平均场独立粒子方面做出了令人瞩目的成绩。

　　1969年初，因奔波于北京和大西南之间，也由于沉重的精神压力和过度的劳累，于敏的胃病日益加重。当时，我国正在准备首次地下核试验和大型空爆热试验。那时他身体虚弱，走路都很困难，上台阶要用手帮着抬腿才能慢慢地上去。热试验前，当于敏被同事们拉着到小山冈上看火球时，已是头冒冷汗，脸色苍白。大家见他这样，赶紧让他就地躺下，给他喂了些水。过了很长时间，他才慢慢地恢复过来。由于操劳过度和心力交瘁，于敏在工作现场几至休克。